非线性生化过程的优化与控制

《非线性生化过程的优化与控制》以色氨酸生物合成系统和甘油生物歧化为1， 3-丙二醇过程作为主要应用研究背景，系统地阐述作者近年来有关非线性生化过程优化与控制的研究成果。《非线性生化过程的优化与控制》共九章，主要内容包括：生化系统稳态优化的线性规划、二次规划、几何规划等求解方法与应用；生化系统的多目标优化；生化过程的H∞控制；生化过程的在线稳态优化控制；甘油代谢目标函数的优化计算模型。

前言
第1章绪论
1.1生化过程优化及控制研究的意义
1.2生化过程优化与最优控制
1.2.1连续生化过程的稳态优化
1.2.2生化过程代谢工程和稳态优化
1.2.3生化过程的最优控制
1.3生化过程的先进控制
1.3.1自适应控制
1.3.2模型预测控制
1.3.3迭代学习控制
1.3.4非线性控制
1.3.5鲁棒控制
1.3.6模糊控制
1.3.7神经网络控制
1.3.8专家控制系统
1.3.9推理控制
1.3.10其他控制方法
1.4色氨酸生物合成的研究进展
1.5微生物发酵法生产1，3-丙二醇的研究进展

　　
　　 第1 章 绪 论
　　 1.1 生化过程优化及控制研究的意义
　　 生化工程是生物技术的一个分支学科，它主要研究微生物发酵、动植物细胞与组织培养、生物转化等反应过程在各类生化反应器中的反应规律和优化操作以及过程控制。目前，借助于微生物发酵进行各种产品生产已是生物技术产业化的重要组成部分，它涉及医药、化工、轻工、食品、农业、海洋、能源、环保等行业。随着生化工业的迅速发展，生化产品的品种不断增加，生产规模越来越大，各厂商之间的竞争也随之加强。为了实现经济效益、降低原材料消耗和提高市场竞争力，人们迫切需要对生化过程进行优化操作和控制。因此，开展对生化过程的优化和控制研究是一项具有重要实际意义的工作。
　　 由于生化过程本身具有参数的不确定性、过程的非线性、变量间的耦合性、信息的不完全性和过程关键参数测量的时滞性等特点，一般很难对其进行优化和控制。虽然有各种优化和控制方法可以使用，但在生化过程的实际应用中都会遇到各种具体困难，因此有必要发展和建立与生化过程特点相适应的优化和控制方法。
　　 1.2 生化过程优化与最优控制
　　 生化反应可在常温常压下进行，而且操作和反应条件温和，对环境的污染相对较小。但是生化过程的目的产物浓度、生产强度以及底物向目的产物的转化率通常较低。为此，应用优化方法确定生化过程的最优操作条件，从而使生化过程运行于最优工况，是提高生化过程整体生产水平的一个有效途径。一般来讲，生化过程的优化问题可以分为两大类：一类是稳态优化问题，常用于连续生化过程的优化；另一类是动态优化问题，常用于间歇或流加生化过程的优化。通常人们将上述动态优化问题称为生化过程的最优控制问题。
　　 1.2.1 连续生化过程的稳态优化
　　 连续生化过程中，底物连续进入反应器，产物则连续流出反应器。一般地，连续操作的反应器处于稳态，常被称为恒化器。恒化器生产效率高、产品质量和数量稳定，易于控制和在线优化，因此连续操作是工业中大规模生产的理想方式（王树青和元英进，1999）。为了降低原材料的消耗和提高连续生化过程的生产水平，通常使反应器在最优稳态下工作，其最优操作条件是通过求解一个稳态优化问题而得到的。所谓连续生化过程的稳态优化问题就是基于过程的数学模型，在稳态约束条件下，优化其目标函数。从数学角度来看，这类优化问题常常是一个有约束的非线性规划问题，因此任何用于求解有约束优化问题的非线性规划方法都可以用来求解连续生化过程的稳态优化问题。Rolf 和Lim（1985）提出了一个可用于优化面包酵母体积产率的在线自适应优化方法，实验结果表明该算法不需要太多的先验知识，而且容易操作，收敛速度快，可随过程变化自适应调整。Nguang和Chen（1997）针对一类由非结构动力学模型描述的连续生化过程，提出了一种可用于这一过程稳态优化的底物添加策略，该方法不需要知道所有过程参数的信息。Lin 和Wang（2007）应用模糊优化技术和混杂微分进化算法，研究了多阶段连续发酵生产乳酸过程的最优设计问题。Kambhampati 等（1992）基于系统优化与参数估计集成（integrated system optimization and parameter estimation，ISOPE）的方法，研究了连续生化过程的在线稳态优化控制问题。Mészáros 等（1995）、Lednick? 和Mészáros（1998）则将增广的ISOPE 算法应用于面包酵母连续发酵过程的稳态优化控制。虽然增广的ISOPE 方法也适用于目标函数是非凸函数的情况，但是为了保证基于模型优化问题的目标函数是一致凸的，要求其Moreau-Yosida 正则化项中的罚系数必须满足一定的凸化条件（Brdy? et al.，1987），这在一定程度上也限制了该算法的应用。徐恭贤和邵诚（2008）对带有输出关联约束的工业过程提出了一种确定其稳态优化控制的新算法。首先，通过对数变换将原问题化为一个等价的而且可在对数空间求解的新的优化控制问题；其次，为了避免要事先选择一个合适罚系数的困难，在算法中引入了目标函数的线性化形式。该优化算法不仅可以收敛到正确的系统最优解，而且可用现有的二次规划算法去计算。应用简单的滤波技术改善了算法在有量测噪声情况下的性能。
　　 1.2.2 生化过程代谢工程和稳态优化
　　 随着基因工程技术和反应工程技术的发展，人们在生化过程基因水平和细胞水平的代谢工程研究方面已做了大量的工作。所谓代谢工程（Bailey，1991）就是在对细胞代谢网络系统进行分析的基础上，采用基因工程技术改造细胞代谢系统，从而实现目的代谢产物的最优化生产，因此代谢工程在工业生物技术领域占有非常重要的地位。目前对生化系统的优化已成为新兴代谢工程领域中一个重要的组成部分（Torres and Voit，2002）。
　　 关于生化系统基于模型的优化已取得了很大的进展。Hatzimanikatis 等（1996a，1996b）将混合整数线性规划引入基因调控控制结构的优化中。Dean 和Dervakos（1998）应用非线性混合整数规划研究了细胞代谢网络的优化问题。Chang 和Sahinidis（2005）研究了稳定性条件下代谢路径的优化问题。Voit（1992）、Torres 等（1996）、Torres等（1997）提出了一种可用线性规划算法求解生化系统优化问题的间接优化方法（indirect optimization method，IOM），该方法是基于将原来的非线性微分方程用S-系统去逼近的思想。S-系统模型是由Savageau 等（1976）根据生化系统理论引入的，用这种数学形式表示的稳态方程在对数空间是线性的。但是由IOM 方法计算的优化结果显示，S-系统解与IOM 解（即将最优S-系统解下的参数代入原模型所得的稳态解）往往相差很大。此时，可采用迭代IOM 方法以获得比较满意的最优解（Voit，1992；Marín-Sanguino and Torres，2000）。但是由对色氨酸生物合成系统的优化结果（Marín-Sanguino and Torres，2000）可知，迭代IOM 方法并非对所有生化系统的稳态优化问题都有效。为了克服标准迭代IOM 方法的这一缺点，徐恭贤等（2007）、Xu 等（2008）通过在直接IOM方法的线性优化问题中引入一个说明S-系统解和原模型解一致性的等式约束，应用Lagrangian 乘子法将上述修正后的非线性优化问题转化为一个等价的线性优化问题，提出了一种可用于求解生化系统稳态优化问题的修正迭代IOM 方法，该算法可以收敛到真正的系统最优解。Marín-Sanguino 和Torres（2003）基于GMA（generalized mass action）系统提出了一个称为GMA-IOM 的间接优化方法。Marín-Sanguino 等（2007）、Vera 等（2010）基于GMA 系统并应用罚函数法和可控误差法求解生化系统的稳态优化问题。但是由对色氨酸生物合成系统的优化结果（Xu，2013）可知，罚函数法和可控误差法并非对所有生化系统的稳态优化问题都有效。为此，Xu（2010a，2013）提出了一种可用于求解生化系统稳态优化问题的序列几何规划方法。数值计算结果表明，该方法可有效求解很多几何规划问题（Xu，2013，2014）。Xu 和Wang（2014）对该方法进行修正，提出了一种改进的序列几何规划方法。刘婧等（2013）针对一类生化系统的稳态优化问题，在已有IOM方法的目标函数中引入一个反映S-系统解和原模型解一致性的二次项，提出了一种改进的优化算法。该优化算法不仅得到了一致的S-系统解与IOM 解，而且可用现有的二次规划算法去计算。Vera 等（2003a，2003b）将IOM 方法分别应用于酿酒酵母发酵生产乙醇过程和污水处理过程的多目标优化。徐恭贤和韩雪（2013）研究了复杂非线性污水处理过程的多目标优化，针对污水处理过程的非线性动力系统，建立了使污水处理过程运行成本和过程可控性设计指标同时达到最优的多目标优化模型。采用IOM 方法，首先将描述污水处理过程优化的多目标非线性问题转化为多目标线性规划问题，然后利用遗传算法对其进行求解。该方法不仅获得了多目标优化问题的近似Pareto 前沿，而且由于采用的是多目标线性规划方法，所以具有计算成本低的优点。Xu（2012）应用极小极大方法研究了生化系统的多目标优化问题，通过对酿酒酵母厌氧发酵系统的稳态优化研究可知，这里给出的线性规划方法不仅获得了很高的乙醇生产率，而且大大改善了生化系统的代谢成本、过渡时间和代谢性能等指标，分别使其降低43.25%、42.07%和67.07%。Petkov 和Maranas（1997）用概率密度分布定性地描述了代谢路径优化中模型和实验不确定性对优化结果的影响。
　　 1.2.3 生化过程的最优控制
　　 微生物间歇和流加发酵过程的最优控制是一个动态优化问题。一般来讲，求解这类优化问题的优化方法归纳起来有间接方法、动态规划法和直接方法这三种。
　　 1. 间接方法
　　 间接方法是求解最优控制问题的经典方法，它是一种基于Pontryagin 极小值原理（Bryson and Ho，1975）的算法，即由Pontryagin 的必要条件将最优控制问题转化为一个两点边值问题（boundary value problem，BVP）并对其进行求解。早期对生化过程的最优控制大多采用这一方法（Hong，1986；Lim et al.，1986）。近年来，也有人基于Pontryagin 极小值原理研究了生化过程的奇异控制（Smets and VanImpe，2002；Shin and Lim，2006，2007；Bayen et al.，2012）。因为间接方法的每步迭代中除了要求解极小值原理中的状态方程与协态方程，还需用直接微分法求泛函的梯度，因此使数值计算难以实现。为此人们采用一些变换技术来处理BVP求解的困难（Jayant and Pushpavanam，1998；Oberle and Sothmann，1999）。
　　 2. 动态规划法
　　 动态规划（dynamic programming，DP）法（Bellman，1957）是由美国数学家Bellman 于20 世纪50 年代提出来的，它的一个优点是，根据DP 法的递推方程和Hamilton-Jacobi-Bellman（HJB）方程可以求得最优控制的反馈形式，这为在实际应用中实现最优反馈控制带来了方便。但是DP 法本身也存在所谓的“维数灾难”问题。为了克服这一困难，Luus 和Rosen（1991）提出了一种可以求解高维非线性系统最优控制问题的迭代动态规划（iterative dynamic programming，IDP）方法。该方法有效地避免了求解系统的HJB 方程及高维方程中可能出现的计算量激增的问题，但往往也需要较长的时间才能获得最优解（Lee et al.，1999）。为了改善IDP 方法的收敛性并降低算法的运行成本，Lin 和Hwang（1998）提出了一种应用拟随机序列发生器来生成允许控制的多通IDP 算法，Tholudur和Ramirez（1997）则将滤波技术引入IDP 方法中。近年来，研究比较多的是将IDP 方法与神经网络结合起来以实现对生化过程的最优控制（Valencia et al.，2005；Xiong and Zhang，2005）。
　　 3. 直接方法
　　 直接方法是当前应用最广泛的一类最优控制算法，它的基本出发点是将生化过程的最优控制问题转化为一个有限维的非线性规划问题来求解。直接方法包括控制向量参数化（control vector parameterization，CVP）法（Vassiliadis et al.，1994）和完全参数化（complete parameterization，CP）法（Cuthrell and Biegler，1989）两种。CVP 法就是将控制变量参数化，然后得到一个外部的非线性规划问题和一个内部的初值问题。通常非线性规划问题的规模很小，但每次迭代计算时需